Cilastatina sódica
C16H25N2NaO5S 380,44
2-Ácido heptenóico, 7-[(2-amino-2-carboxietil)tio]-2-[[(2,2-dimetilciclopropil)carbonil]amino]-, sal monossódico, [R-[R*,S*-(Z)]]-.
Sódio (Z)-7-[[(R)-2-amino-2-carboxietil]tio]-2-[(S)-2,2-dimetilciclopropanocarboxamido]-2-heptenoato [81129-83-1].
» Cilastatina Sódica contém não menos que 98,0 por cento e não mais que 101,5 por cento de C16H25N2NaO5S, calculado com base anidra e sem solvente.
Embalagem e armazenamento - Conservar em recipientes para sólidos estéreis conforme descrito em Injeções 1 e armazenar em local frio.
Rotulagem - Quando se destina à preparação de formas farmacêuticas injetáveis, o rótulo indica que é estéril.
Padrões de referência USP<11>-
Sal de amônio cilastatina USP RS
Endotoxina USP RS
Identificação-
R: O tempo de retenção do pico principal da cilastatina no cromatograma da solução de teste, conforme obtido no teste de pureza cromatográfica, corresponde ao cromatograma de uma preparação semelhante de sal de amônio de cilastatina USP RS.
B: Acenda uma pequena porção dele em um fio de platina em uma chama não luminosa: uma cor amarela intensa é transmitida à chama.
Rotação Específica<781S>: entre +41,5 e +44,5, na base anidra e livre de solventes.
Solução teste: 10 mg por mL, em mistura de metanol e ácido clorídrico (120:1).
Endotoxinas bacterianas<85>- Onde o rótulo afirma que a Cilastatina Sódica é estéril, ele contém não mais que 0,17 Unidade de Endotoxina USP por mg de cilastatina.
Esterilidade<71>- Quando o rótulo indica que a Cilastatina Sódica é estéril, ela atende aos requisitos quando testada conforme indicado para Filtração por Membrana sob Teste de Esterilidade do Produto a ser Examinado, sendo usados ​​6 g de amostra dissolvida em 200 mL de Fluido A.
pH<791>: entre 6,5 e 7,5, em solução (1 em 100).
Água, Método I<921>: não mais que 2,0%.
Metais pesados, Método II<231>: 0,002%.
Limite de solventes-
Solução padrão interna - Transferir 0,5 mL de álcool n-propílico para um balão volumétrico de 1000 mL, diluir com água até completar o volume e misturar.
Solução padrão- Transferir 2,0 mL de acetona, 0,50 mL de metanol e 0,50 mL de óxido de mesitil para um balão volumétrico de 1000 mL, diluir com água até o volume e misturar. Transferir 2,0 mL desta solução e 2,0 mL de solução padrão interno para um balão volumétrico de 10 mL, diluir com água até completar o volume e misturar. Esta solução contém 316 µg de acetona, 79 µg de metanol e 86 µg de óxido de mesitil por mL.
Solução de teste - Transfira cerca de 200 mg de Cilastatina Sódica, pesada com precisão, para um balão volumétrico de 10 mL, adicione 2,0 mL de solução de padrão interno e cerca de 5 mL de água e dissolva agitando. Diluir com água até o volume e misturar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografia<621>)-O cromatógrafo gasoso é equipado com um detector de ionização de chama e uma coluna capilar de 0,53-mm × 30-m, cuja parede interna é revestida com um filme de 1,0-µm de fase líquida G16. A temperatura da coluna é mantida a 50ºC durante 2,5 minutos, depois aumentada a uma taxa de 8ºC por minuto até 70ºC e mantida a 70ºC durante 0,5 minutos; a temperatura da porta de injeção é mantida a 160ºC; a temperatura do detector é mantida em 250ºC; e o hélio é usado como gás de arraste a uma vazão de cerca de 9 mL por minuto. Cromatografe a solução padrão e registre as respostas dos picos conforme indicado no Procedimento: os tempos de retenção relativos são cerca de 0,26 para acetona, 0,35 para metanol, 0,67 para álcool n-propílico e 1,0 para óxido mesitil; e o desvio padrão relativo para injeções replicadas, determinado a partir das proporções de área de pico de cada analito em relação ao álcool n-propílico, não é superior a 5,0%.
Procedimento-Injetar separadamente volumes iguais (cerca de 1 µL) da solução Padrão e da solução Teste no cromatógrafo, utilizando a técnica de lavagem com solvente (água); registrar os cromatogramas; e meça as áreas dos picos de acetona, metanol, álcool n-propílico e óxido mesitil. Calcule as porcentagens de acetona, metanol e óxido de mesitil na porção de Cilastatina Sódica tomada pela fórmula:
(C/W)(RU/RS)
em que C é a concentração, em µg por mL, do analito apropriado na solução padrão; W é a quantidade, em mg, de Cilastatina Sódica utilizada para preparar a Solução Teste; e RU e RS são as razões das áreas dos picos do analito correspondente em relação ao álcool n-propílico obtido da solução Teste e da solução Padrão, respectivamente. Não é encontrado mais de 1,0% de acetona; não é encontrado mais de 0,5% de metanol; e não é encontrado mais de 0,4% de óxido de mesitil.
Pureza cromatográfica -
Solvente- Use água.
Solução A- Prepare uma mistura de ácido fosfórico diluído (1 em 1000) e acetonitrila (700:300), passe por um filtro com porosidade de 0,5 µm ou mais fina e desgaseifique.
Solução B- Use ácido fosfórico diluído (1 em 1000). Passe por um filtro com porosidade de 0,5 µm ou mais fina e desgaseifique.
Fase móvel - Use misturas variáveis ​​de Solução A e Solução B conforme indicado para o sistema cromatográfico. Faça ajustes se necessário (consulte Adequação do Sistema em Cromatografia<621>).
Solução de teste - Prepare uma solução de Cilastatina Sódica em Solvente com uma concentração de cerca de 1,6 mg por mL.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografia<621>)-O cromatógrafo líquido é equipado com um detector de 210-nm e uma coluna de 4,5-mm × 25-cm contendo o empacotamento L1. A coluna é mantida a uma temperatura constante de cerca de 50ºC. A taxa de fluxo é de cerca de 2 mL por minuto. O cromatógrafo é programado da seguinte forma.
Hora
(minutos) Solução A
(%) Solução B
(%) Eluição
0 15 85 equilíbrio
0-30 15®100 85®0 gradiente linear Cromatografe a solução de teste e meça as respostas de pico conforme indicado no Procedimento: o fator de capacidade, k¢, não é inferior a 10; a eficiência da coluna determinada a partir do pico da cilastatina não é inferior a 3.000 placas teóricas; e o fator de cauda não é superior a 4,5.
Procedimento- Injete separadamente volumes iguais (cerca de 20 µL) da solução de teste e do solvente no cromatógrafo, registre os cromatogramas e meça as áreas dos picos. Calcule a pureza cromatográfica, em porcentagem, da porção de Cilastatina Sódica tomada pela fórmula:
100rC / (rT rB rA)
em que rC é a área do pico da cilastatina obtida da solução Teste; rT é a soma das áreas de todos os picos obtidos da solução Teste; rB é a soma das áreas de todos os picos obtidos do Solvente; e rA é a resposta do pico, se houver, de substâncias não retidas, como a acetona, na frente do solvente obtida da solução de teste: é encontrado não menos que 98,5%. Calcule a porcentagem de cada impureza na porção de Cilastatina Sódica tomada pela fórmula:
100ri / (rT rB rA)
em que ri é a área do pico para cada impureza no cromatograma obtido da solução de teste e os outros termos são definidos acima: não é encontrado mais de 0,5% de qualquer impureza individual.
Ensaio - Transfira cerca de 300 mg de Cilastatina Sódica, pesada com precisão, para um béquer adequado, adicione 30 mL de metanol e dissolva por agitação. Adicione 5 mL de água e titule potenciometricamente com ácido clorídrico 0,1 N até um pH de cerca de 3. Em seguida, titule com hidróxido de sódio 0,1 N até que três pontos de inflexão sejam observados. Calcule a diferença de título, em mL, entre o primeiro e o terceiro pontos de inflexão. Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 N equivale a 19,022 mg de C16H25N2NaO5S.