CANDESARTANA CILEXETIL
Candesartanum cilexetili
C33H34N6O6 Senhor 611
[145040-37-5]
DEFINIÇÃO
(1RS)-1-[[(Ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etil
2-etoxi-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazol-7-carboxilato.
Conteúdo: 99,0 por cento a 101,0 por cento (substância anidra).
PRODUÇÃO
Como as N-nitrosaminas são classificadas como prováveis ​​carcinógenos humanos, a sua presença no candesartan cilexetil deve ser evitada ou limitada tanto quanto possível. Por esta razão, espera-se que os fabricantes de candesartana cilexetil para uso humano realizem uma avaliação do risco de formação e contaminação de N-nitrosamina durante o seu processo de fabricação; se esta avaliação identificar um risco potencial, o processo de fabricação deverá ser modificado para minimizar a contaminação e uma estratégia de controle implementada para detectar e controlar impurezas de N-nitrosamina no candesartan cilexetil. O capítulo geral 2.5.42. N-Nitrosaminas em substâncias ativas está disponível para auxiliar os fabricantes.
PERSONAGENS
Aparência: pó branco ou quase branco.
Solubilidade: praticamente insolúvel em água, muito solúvel em cloreto de metileno e pouco solúvel em etanol anidro.
Apresenta polimorfismo (5.9).
IDENTIFICAÇÃO
Espectrofotometria de absorção no infravermelho (2.2.24).
Comparação: candesartana cilexetil CRS.
Se os espectros obtidos apresentarem diferenças, dissolver a substância a ser examinada e a substância de referência separadamente em etanol anidro R, evaporar até a secura e registrar novos espectros utilizando os resíduos.
TESTES
Substâncias relacionadas. Cromatografia líquida (2.2.29). Prepare as soluções imediatamente antes de usar.
Mistura de solventes: água R, acetonitrila R (40:60 V/V).
Solução de teste. Dissolva 20 mg da substância a ser examinada em 50,0 mL da mistura de solventes.
Solução de referência (a). Diluir 1,0 mL da solução de teste para 100,0 mL com a mistura de solventes. Dilua 1,0 mL desta solução para 10,0 mL com a mistura de solventes.
Solução de referência (b). Dissolva 5 mg de candesartana cilexetil para adequação do sistema CRS (contendo impurezas A, B e F) na mistura de solventes e dilua para 10 mL com a mistura de solventes.
Solução de referência (c). Dissolva 2,5 mg de candesartana cilexetil para identificação de pico de CRS (contendo impurezas G e H) na mistura de solventes e dilua para 5 mL com a mistura de solventes.
Coluna:
- tamanho: l = 0,15 m, Ø = 3,9 mm;
- fase estacionária: gel de sílica octadecilsilil com tampa final para
cromatografia R (4 μm).
Fase móvel:
- fase móvel A: ácido acético glacial R, água para
cromatografia R, acetonitrila R (1:43:57 V/V/V);
- fase móvel B: ácido acético glacial R, água para
cromatografia R, acetonitrila R (1:10:90 V/V/V);
Tempo (min) Fase móvel A (porcentagem V/V) Fase móvel B (porcentagem V/V)
0 – 3 100 0
3 – 33 100 → 0 0 → 100
33 – 40 0 100
Taxa de fluxo: 0,8 mL/min.
Detecção: espectrofotômetro a 254 nm.
Injeção: 10 μL.
Identificação de impurezas: utilizar o cromatograma fornecido com candesartan cilexetil para adequação do sistema CRS e o cromatograma obtido com solução de referência (b) para identificar os picos devidos às impurezas A, B e F; use o cromatograma fornecido com candesartana cilexetil para identificação de pico CRS e o cromatograma obtido com solução de referência (c) para identificar os picos devidos às impurezas G e H.
Retenção relativa com referência ao candesartan cilexetil
(tempo de retenção = cerca de 11 min): impureza G = cerca de 0,2;
impureza A = cerca de 0,4; impureza B = cerca de 0,5;
impureza F = cerca de 2,0; impureza H = cerca de 3,5.
Adequação do sistema: solução de referência (b):
- resolução: mínimo 4,0 entre os picos devido às impurezas A e B.
Limites:
- fatores de correção: para cálculo do teor, multiplique as áreas de pico das seguintes impurezas pelo fator de correção correspondente: impurezas A e G = 0,7;
impureza H = 1,6;
- impureza B: não mais que 3 vezes a área do pico principal no cromatograma obtido com a solução de referência (a) (0,3 por cento);
- impurezas F, G: para cada impureza, não mais que o dobro da área do pico principal no cromatograma obtido com a solução de referência (a) (0,2 por cento);
- impurezas A, H: para cada impureza, não mais que 1,5 vezes a área do pico principal no cromatograma obtido com a solução de referência (a) (0,15 por cento);
- impurezas não especificadas: para cada impureza, não mais que a área do pico principal no cromatograma obtido com a solução de referência (a) (0,10 por cento);
- total: não mais que 6 vezes a área do pico principal no cromatograma obtido com solução de referência (a) (0,6 por cento);
- limite de desconsideração: 0,5 vezes a área do pico principal no cromatograma obtido com solução de referência (a) (0,05 por cento).
Água (2.5.32): máximo 0,3%, determinado em 60,0 mg.
Cinza sulfatada (2.4.14): máximo 0,1%, determinado em 1,0g.
ENSAIO
Dissolver 0,500 g em 60 mL de ácido acético glacial R. Titular imediatamente com ácido perclórico 0,1 M, determinando o ponto final potenciometricamente (2.2.20) no 1º ponto de inflexão.
1 mL de ácido perclórico 0,1 M é equivalente a 61,1 mg de C33H34N6O6.
IMPUREZAS
Impurezas especificadas: A, B, F, G, H.
Outras impurezas detectáveis (as seguintes substâncias seriam, se presentes em um nível suficiente, detectadas por um ou outro dos testes da monografia. Elas são limitadas pelo critério de aceitação geral para outras impurezas/impurezas não especificadas e/ou pela monografia geral Substâncias para uso farmacêutico (2034). Portanto, não é necessário identificar essas impurezas para demonstração de conformidade. Ver também 5.10. Controle de impurezas em substâncias para uso farmacêutico): C, D, E, I.
A. etil 2-etoxi-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazol-7-carboxilato,
B. (1RS)-1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etil 2-oxo-3-[[2′-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-4-carboxilato,
C. (1RS) -
D. (1RS) -
E. (1RS)-1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etil 2-etoxi-1-[[2′-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazol-7-carboxilato,
F. (1RS)-1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etil 2-etoxi-1-[[2′-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazol-7-carboxilato,
G. 2-etoxi-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazol-7-ácido carboxílico (candesartan),
H. (1RS) -
(N-tritilcandesartana),
I. metil 2-etoxi-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazol-7-carboxilato.

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