Telmisartan CAS 144701-48-4 Farmacopeia Europeia 11.0

C33H30N4O2
Senhor 514,6
[144701-48-4]
DEFINIÇÃO
4′-[[4-Metil-6-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)-2-propil-1H-benzimidazol-1-il]metil][1,1′-bifenil]-2-ácido carboxílico.
Conteúdo: 99,0 por cento a 101,0 por cento (substância seca).
PERSONAGENS
Aparência: pó cristalino branco ou levemente amarelado.
Solubilidade: praticamente insolúvel em água, pouco solúvel em metanol, pouco solúvel em cloreto de metileno. Dissolve-se em uma solução de hidróxido de sódio a 40 g/L R.
Apresenta polimorfismo (5.9).
IDENTIFICAÇÃO
Espectrofotometria de absorção no infravermelho (2.2.24).
Comparação: Telmisartana CRS.
Caso os espectros obtidos no estado sólido apresentem diferenças, dissolver a substância a ser examinada e a substância de referência separadamente em etanol anidro quente R, evaporar até a secura e registrar novos espectros utilizando os resíduos.
TESTES
Aparência da solução. A solução não é mais intensamente colorida do que a solução de referência Y4 (2.2.2, Método II).
Dissolva 0,5 g em uma solução de hidróxido de sódio R a 40 g/L e dilua para 10 mL com o mesmo solvente.
Substâncias relacionadas. Cromatografia líquida (2.2.29).
Solução de teste. A 25 mg da substância a ser examinada adicione cerca de 5 mL de metanol R e 100 μL de uma solução de hidróxido de sódio a 40 g/L R. Dissolver usando sonicação e diluir para 50,0 mL com metanol R.
Solução de referência (a). Dilua 1,0 mL da solução de teste para 10,0 mL com metanol R. Dilua 1,0 mL desta solução para 100,0 mL com metanol R.
Solução de referência (b). Dissolva o conteúdo de um frasco de telmisartana para adequação do sistema CRS (contendo impurezas A, B, C, E e F) em 2 mL de metanol R.
Solução de referência (c). A 5 mg de telmisartana para identificação de pico de CRS (contendo impureza D) adicione cerca de 5 mL de metanol R e 100 μL de uma solução de hidróxido de sódio a 40 g/L R. Dissolva usando sonicação e dilua para 10 mL com metanol R.
Coluna:
– tamanho: l = 0,125 m, Ø = 4,0 mm;
– fase estacionária: gel de sílica octadecilsilil tampado na extremidade para cromatografia R (5 μm) com tamanho de poro de 10 nm;
– temperatura: 40 °C.
Fase móvel:
– fase móvel A: dissolver 2,0 g de dihidrogenofosfato de potássio R e 3,8 g de pentanossulfonato de sódio monohidratado R1 em 900 mL de água para cromatografia R, ajustar para pH 3,0 com ácido fosfórico diluído R e diluir para
1000 mL com água para cromatografia R;
– fase móvel B: metanol R1, acetonitrila para cromatografia R (20:80 V/V);
Tempo (min) Fase móvel A (porcentagem V/V) Fase móvel B (porcentagem V/V)
0 – 3 70 30
3 – 28 70 → 20 30 → 80
Taxa de fluxo: 1 mL/min.
Detecção: espectrofotômetro a 230 nm.
Injeção: 10 μL.
Identificação de impurezas: utilize o cromatograma fornecido com o telmisartan para adequação do sistema CRS e o cromatograma obtido com solução de referência (b) para identificar os picos devidos às impurezas A, B, C, E e F;
use o cromatograma fornecido com telmisartana para identificação do pico CRS e o cromatograma obtido com solução de referência (c) para identificar o pico devido à impureza D.
Retenção relativa com referência ao telmisartan
(tempo de retenção = cerca de 15 min): impureza A = cerca de 0,2;
impureza E = cerca de 0,6; impureza F = cerca de 0,7;
impureza B = cerca de 0,9; impureza C = cerca de 1,5;
impureza D = cerca de 1,6.
Adequação do sistema: solução de referência (b):
– o cromatograma obtido com a solução de referência (b) é semelhante ao cromatograma fornecido com telmisartana para adequação do sistema CRS;
– resolução: mínimo 3,0 entre os picos devido à impureza B e telmisartana.
Limites:
– impurezas C, D: para cada impureza, não mais que o dobro da área do pico principal no cromatograma obtido com a solução de referência (a) (0,2 por cento);
– impurezas A, B: para cada impureza, não mais que 1,5 vezes a área do pico principal no cromatograma obtido com a solução de referência (a) (0,15 por cento);
– impurezas não especificadas: para cada impureza, não mais que a área do pico principal no cromatograma obtido com a solução de referência (a) (0,10 por cento);
– total: não mais que 10 vezes a área do pico principal no cromatograma obtido com solução de referência (a) (1,0 por cento);
– desconsiderar limite: 0,5 vezes a área do pico principal no cromatograma obtido com solução de referência (a) (0,05 por cento).
Perda por secagem (2.2.32): máximo de 0,5%, determinado em 1.000g por secagem em estufa a 105°C.
Cinza sulfatada (2.4.14): máximo 0,1%, determinado em 1,0g.
ENSAIO
Dissolver 0,190 g em 5 mL de ácido fórmico anidro R. Adicionar 75 mL de anidrido acético R. Titular com ácido perclórico 0,1 M, determinando o ponto final potenciometricamente (2.2.20).
1 mL de ácido perclórico 0,1 M é equivalente a 25,73 mg de C33H30N4O2.
IMPUREZAS
Impurezas especificadas: A, B, C, D.
Outras impurezas detectáveis (as seguintes substâncias seriam, se presentes em um nível suficiente, detectadas por um ou outro dos testes da monografia. Elas são limitadas pelo critério de aceitação geral para outras impurezas/impurezas não especificadas e/ou pela monografia geral Substâncias para uso farmacêutico (2034). Portanto, não é necessário identificar essas impurezas para demonstração de conformidade. Ver também 5.10. Controle de impurezas em substâncias para uso farmacêutico): E, F, G, H, I, J.
A. 4-metil-6-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)-2-propil-1H-benzimidazol,
B. 4′-[[7-metil-5-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)-2-propil-1H-benzimidazol-1-il]metil][1,1′-bifenil]-2-ácido carboxílico,
C. tert-butil 4′-[[4-metil-6-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)-2-propil-1H-benzimidazol-1-il]metil][1,1′-bifenil]-2-carboxilato,
D. estrutura desconhecida,
E. 1-[(2′-carboxi[1,1′-bifenil]-4-il)metil]-4-metil-2-propil-1H-benzimidazol-6-ácido carboxílico,
F. 4′-[[4-metil-6-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)-2-propil-1H-benzimidazol-1-il]metil][1,1′-bifenil]-2-carboxamida,
G. 4′-[[4-metil-6-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)-2-propil-1H-benzimidazol-1-il]metil][1,1′-bifenil]-2-carbonitrila,
H. tert-butil 4′-(bromometil)[1,1′-bifenil]-2-carboxilato,
I. metil 4′-[(1,7′-dimetil-2′-propil-1H,3′H-[2,5′-bibenzimidazol]-3′-il)metil][1,1′-bifenil]-2-carboxilato,
J. 4′-[(5-cloro-1,7′-dimetil-2′-propil-1H,3′H-[2,5′-bibenzimidazol]-3′-il)metil][1,1′-bifenil]-2-ácido carboxílico.