Voriconazol
C16H14F3N5O 349,31
4-Pirimidinaetanol, α-(2,4-difluorofenil)-5-fluoro-β-metil-α-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-, (αR,βS)-;
(αR,βS)-α-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-β-meti-α-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-4-pirimidinaetanol
[137234-62-9].
DEFINIÇÃO
Voriconazol contém NLT 97,5% e NMT 102,0% de Voriconazol (C16H14F3N5O), calculado na base anidra e livre de solvente.
IDENTIFICAÇÃO
A. ABSORÇÃO INFRAVERMELHA<197K>
B. O tempo de retenção do pico principal da solução de amostra corresponde ao da solução de adequação do sistema A, conforme obtido no teste para o Composto B relacionado ao voriconazol.
ENSAIO
PROCEDIMENTO
Tampão: 1,9 g/L de formato de amônio em água. Ajuste com ácido fórmico para um pH de 4,0.
Fase móvel: Acetonitrila, metanol e tampão (15:30:55)
Solução padrão: 25 μg/mL de Voriconazol RS USP em fase móvel. [NOTA-Sonicate para dissolver, se necessário.]
Solução amostra: 25 μg/mL de Voriconazol em Fase Móvel. [NOTA-Sonicate para dissolver, se necessário.]
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografia<621>, Adequação do Sistema.)
Modo: LC
Detector: UV 256nm
Coluna: 3,9-mm × 15-cm; Embalagem L1 de 4-μm
Temperatura da coluna: 35°
Taxa de fluxo: 1 mL/min
Tamanho da injeção: 20 μL
Adequação do sistema
Amostra: Solução padrão
Fator de cauda: NMT 2.0
Eficiência da coluna: placas teóricas NLT 3500
Desvio padrão relativo: NMT 1,0%
Análise
Amostras: solução padrão e solução amostral
Calcule a porcentagem de voriconazol (C16H14F3N5O) na porção de voriconazol tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU = resposta de pico da solução de amostra
rS = resposta de pico da solução padrão
CS = concentração de Voriconazol RS USP na solução padrão (μg/mL)
CU = concentração de voriconazol na solução amostra (μg/mL)
Critérios de aceitação: 97,5% ~ 102,0% na base anidra e sem solventes
IMPUREZAS
METAIS PESADOS, Método II<231>: NMT 10 ppm
RESÍDUO NA IGNIÇÃO<281>: NMT 0,1%
COMPOSTOS C E D RELACIONADOS COM VORICONAZOL
Fase móvel e sistema cromatográfico: Proceda conforme indicado no Ensaio
Solução de adequação do sistema: 0,25 μg/mL de USP Voriconazol RS
Solução padrão: 2,5 µg/mL de cada um de Voriconazol USP RS, Composto Relacionado ao Voriconazol USP CR RS e Composto Relacionado ao Voriconazol USP D RS em fase móvel. [NOTA-Sonicate para dissolver, se necessário.]
Solução amostra: 500 µg/mL de Voriconazol em Fase Móvel. [NOTA-Sonicate para dissolver, se necessário.]
Adequação do sistema
Amostras: solução de adequação do sistema e solução padrão
Requisitos de adequação
Fator de cauda: NMT 2,0 para o pico de voriconazol, solução padrão
Eficiência da coluna: placas teóricas NLT 3500 para o pico de voriconazol, solução padrão
Desvio padrão relativo: NMT 10,0%, solução de adequação do sistema
Análise
Amostras: Solução padrão e Solução amostra Calcule a porcentagem de Composto Relacionado ao Voriconazol F RS relacionado ao voriconazol. Dissolver em 50% do composto C e do composto D relacionado ao voriconazol na porção de voriconazol tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU = resposta de pico do composto C relacionado ao voriconazol ou do composto D relacionado ao voriconazol da solução amostra
rS = resposta de pico do composto C relacionado ao voriconazol ou do composto D relacionado ao voriconazol da solução padrão
CS = concentração de Composto Relacionado ao Voriconazol USP C RS ou Composto Relacionado ao Voriconazol USP D RS na solução padrão (µg/mL)
CU = concentração de Voriconazol na solução amostra (µg/mL)
Calcule a porcentagem de qualquer impureza não especificada na porção de Voriconazol tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU = resposta de pico de qualquer impureza individual da solução amostral
rS = pico de resposta do Voriconazol da solução padrão
CS = concentração de Voriconazol RS USP na solução padrão (µg/mL)
CU = concentração de Voriconazol na solução amostra (µg/mL)
Critérios de aceitação: Ver Tabela 1.
Tabela 1
Nome dos critérios de aceitação do tempo de retenção relativo, NMT (%)
Composto relacionado ao voriconazol Ca 0,26 0,2
Composto relacionado ao voriconazol Db 0,61 0,1
a 1-(2,4-Difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanona
b (2RS,3SR)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(pirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol.
c Desconsiderar picos inferiores a 0,05%
d Inclui o composto B relacionado ao voriconazol e o composto F relacionado ao voriconazol.
Tabela 1 (Continuação)
Nome dos critérios de aceitação do tempo de retenção relativo, NMT (%)
Voriconazol 1.0 -
Qualquer impureza não especificadac - 0,1
Impurezas totais - 0,5
a 1-(2,4-Difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanona.
b (2RS,3SR)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(pirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol.
c Desconsiderar picos inferiores a 0,05%
d Inclui o composto B relacionado ao voriconazol e o composto F relacionado ao voriconazol.
COMPOSTO F RELACIONADO COM VORICONAZOL
Solução de hidróxido de sódio: 470 g/L de hidróxido de sódio em água
Fase móvel: Metanol, água e solução de hidróxido de sódio (500: 1500: 0,175). [NOTA-Minimize a formação de carbonato na fase móvel desgaseificando metanol e água antes de misturar.]
Solução supressora: 12 mM de ácido sulfúrico em água
Solução estoque de cloreto: 85 µg/mL de cloreto de sódio em água
Solução estoque padrão: 250 µg/mL de USP
Composto Relacionado ao Voriconazol F RS. Dissolver em 50% do volume final com metanol e diluir com Fase Móvel até volume.
Solução padrão: 5 µg/mL de Composto Relacionado ao Voriconazol USP F RS da solução estoque padrão em uma mistura de metanol e fase móvel (50:50)
Solução de adequação do sistema A: 5 µg/mL de Composto Relacionado ao Voriconazol USP F RS da solução estoque padrão e 1,7 µg/mL de Cloreto de Sódio RS USP em uma mistura de metanol e fase móvel (50:50)
Solução B de adequação do sistema: 2,5 µg/mL de Composto F RS relacionado ao voriconazol USP da solução padrão na fase móvel
Solução amostra: 5 mg/mL de Voriconazol. Dissolver em 50% do volume final com metanol e diluir com Fase Móvel até volume
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografia<621>, Adequação do Sistema.)
Modo: Cromatografia de íons/LC
Detector: Condutividade com supressor de ânions
Coluna: coluna de guarda 4-mm × 5-cm e coluna analítica 4-mm × 25-cm; ambos com embalagem L46
Temperatura da coluna: 40°
Taxa de fluxo: 1 mL/min
Taxa de fluxo (para supressor de ânions): 2 mL/min
Tamanho da injeção: 20 μL
Adequação do sistema
Amostras: Solução de adequação do sistema A e Solução de adequação do sistema B
[NOTA-Os tempos de retenção relativos para íon acetato (apenas para informação), composto F relacionado ao voriconazol e íon cloreto são 0,47, 1,0 e 1,5, respectivamente.]
Requisitos de adequação
Resolução: NLT 3,5 entre o composto F relacionado ao voriconazol e os picos de cloreto, solução de adequação do sistema A
Fator de cauda: NMT 2.0, solução de adequação do sistema B
Desvio padrão relativo: NMT 10,0%, solução de adequação do sistema B
Análise
Amostras: solução padrão e solução amostral
Calcule a porcentagem do composto F relacionado ao Voriconazol na porção de Voriconazol tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU = resposta de pico do composto F relacionado ao voriconazol da solução amostra
rS = resposta de pico do composto F relacionado ao voriconazol da solução padrão
CS = concentração do composto F RS relacionado ao voriconazol USP na solução padrão (µg/mL)
CU = concentração de voriconazol na solução amostra (µg/mL)
Critérios de aceitação: NMT 0,1%
COMPOSTO B RELACIONADO COM VORICONAZOL
Dissolva inicialmente o padrão e os materiais da amostra em 4% do volume final de acetonitrila.
Tampão: 0,8 g/L de acetato de amônio. Ajuste com ácido acético glacial para um pH de 5,0.
Fase móvel: Acetonitrila e Tampão (18:82)
Solução A de adequação do sistema: 500 µg/mL de Voriconazol RS da USP e 2,5 µg/mL de Composto B relacionado ao voriconazol da USP na fase móvel
Solução B de adequação do sistema: 0,25 µg/mL de Composto B RS relacionado ao voriconazol da USP na fase móvel
Solução padrão: 2,5 µg/mL de Composto B RS relacionado ao voriconazol da USP em fase móvel
Solução amostra: 500 µg/mL de Voriconazol em Fase Móvel
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografia<621>, Adequação do Sistema.)
Modo: LC
Detector: UV 256nm
Coluna: 4,6-mm × 25-cm; Embalagem de 5-µm L45
Temperatura da coluna: 30°
Taxa de fluxo: 1 mL/min
Tamanho da injeção: 20 μL
Adequação do sistema
Amostras: Solução de adequação do sistema A e Solução de adequação do sistema B
[NOTA-Os tempos de retenção relativos para o voriconazol e o composto B relacionado ao voriconazol são 1,0 e 1,4, respectivamente.]
Requisitos de adequação
Resolução: NLT 4,0 entre os picos do composto B relacionado ao voriconazol e ao voriconazol, solução de adequação do sistema A
Fator de cauda: NMT 2,0 para o pico do composto B relacionado ao voriconazol, solução de adequação do sistema A
Desvio padrão relativo: NMT 10,0%, solução de adequação do sistema B
Análise
Amostras: solução padrão e solução amostral
Calcule a porcentagem do composto B relacionado ao voriconazol na porção de voriconazol tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU = resposta de pico do composto B relacionado ao voriconazol da solução amostra
rS = resposta de pico do composto B relacionado ao voriconazol da solução padrão
CS = concentração de Composto B RS relacionado ao voriconazol USP na solução padrão (µg/mL)
CU = concentração de voriconazol na solução amostra (µg/mL)
Critérios de aceitação: NMT 0,2%
TESTES ESPECÍFICOS
TESTE DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS<85>: Onde o rótulo afirma que o voriconazol é estéril ou que deve ser submetido a processamento adicional durante a preparação de formas farmacêuticas injetáveis, ele contém NMT 0,2 unidades de endotoxina USP/mg de voriconazol.
TESTES DE ESTERILIDADE<71>: Onde o rótulo afirma que o Voriconazol é estéril, ele atende aos requisitos.
DETERMINAÇÃO DE ÁGUA, Método I<921>: NMT 0,4%
REQUISITOS ADICIONAIS
EMBALAGEM E ARMAZENAGEM: Conservar em recipientes bem fechados e armazenar em temperatura ambiente.
ROTULAGEM: Quando se destina ao uso na preparação de formas farmacêuticas injetáveis, o rótulo indica que é estéril ou deve ser submetido a processamento adicional durante a preparação de formas farmacêuticas injetáveis
PADRÕES DE REFERÊNCIA USP<11>
Endotoxina USP RS
USP Voriconazol RS
Composto B RS relacionado ao voriconazol USP
(2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol.
C16H14F3N5O 349,31
Composto C RS relacionado ao voriconazol da USP
1-(2,4-Difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanona
C10H7N3OF2 223,18
Composto D RS relacionado ao voriconazol USP
(2RS,3SR)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(pirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol.
C16H15F2N5O 331,32
Composto F RS relacionado ao voriconazol USP
Ácido {(1RS,4SR)-7,7-Dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il}metanossulfônico.
C10H16O4S 232,30 2S (USP35)